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新式複方避孕药‧有望降血栓风险

2020-07-13 点赞:316 浏览量:711
新式複方避孕药‧有望降血栓风险(吉隆坡讯)现代避孕药一般是指综合雌激素及黄体素(又称孕激素)的複方避孕药,当中雌激素数十年来尽是炔雌醇(Ethinyl Estradiol,EE)的天下,不过剂量已从早期的50微克,下降至25至35微克,近年来更出现超低剂量、仅有20微克EE的避孕药。不过自1960年口服避孕药问世以来,血栓栓塞或血液凝块风险成了主要的顾虑,一切皆因EE在作祟。日前,国内引进了首含与人体雌激素及黄体素结构相似的17B-雌二醇(E2)及醋酸诺美孕酮(NOMAC)的複方避孕药Zoely,在高度避孕之余,有望降低血栓风险,不过后者仍需要大型的临床试验及时间来验证。凝血与雌激素有关研究发现,使用避孕药后凝血因子的增高与怀孕时凝血因子的生理性增高相似。多数学者认为,怀孕或口服避孕药后凝血因子的增高源自于雌激素作用。口服避孕药对凝血的影响普遍与雌激素有关,主要机制是促凝血系统活性增强,纤溶系统活性下降,形成高凝状态,因此存在着血栓栓塞的风险。妇产专科高级顾问嘉米雅(Jamiyah)教授解释,EE之所以适用于避孕药,这是因为它有很高的生物利用度,并且与雌激素受体有极高的亲和性,一旦与受体结合,就难以分离。生物利用度在药理学上是指所服用药物的剂量部份能到达体循环,是药物的一种药物动力学特性。按照定义,当药物以静脉注射时,它的生物利用度是100%,但是当药物是以其他方式如口服时,它的生物利用度因不完全吸收及首渡效应(first pass effect)而下降。一般上,经口服的药进入全身血液循环以前,会先到肝脏“溜达”,有些药就在这里被肝脏的酵素破坏了一大半,药学上称为“肝脏首渡效应”,这使药品的疗效打折。怀孕罹VTE风险更高她说,EE在其结构C17位引入乙炔基,可抑制肝脏首渡效应,因此能延长药物半衰期至24个小时。它对球蛋白的结合有很强的作用,继而更改了血栓形成的途径,最终衍生出静脉血栓栓塞(VTE)问题。“根据资料,VTE发生率会随着EE剂量的升高而递增,例如当EE大于50微克时,每年每1万名服用複方避孕药的女性当中,就有8人患上VTE;当EE下降至30至35微克时,VTE发病率为4.1人。”她提醒,即使没有服用任何雌激素,每1万名女性当中,仍有2.3人被VTE盯上,孕妇则有5.9人。“数据清楚表明,那些需要口服避孕药以作避孕或非避孕用途的女性,无需放弃口服避孕药,因为怀孕所罹患的VTE风险比避孕药来得更高。”她说,EE经口服后,可被胃肠道吸收,在肝内广泛代谢,两小时可达到最高血药浓度,随着它在肝肠广泛循环,药效可在数小时后达至第二次峰值。不过,每个人体对EE的吸收及代谢过程有着极大的差异。“EE是合成类雌激素化合物,存有一定的副作用,而经过多年来的努力,医学界终于研发出一种与人体相似的雌激素E2,为避孕药中的雌激素成份掀起新页章。”研发新雌激素E2她解释,女性体内的天然雌激素计有雌酮(estrone,E1)、雌二醇(estradiol,E2)及雌三醇(estriol,E3)。对于处在月经初潮到更年期前,这段期间的未怀孕女性,E2是最重要的雌激素;怀孕女性的E3值最高;更年期女性则以E1最高。“合成E2经服用后,在肝脏能被迅速代谢,经过首渡效应后,药效仅剩10%,不过如果它与合成黄体素NOMAC结合使用,可发挥极大的避孕效益。”NOMAC半衰期达46小时忘服2剂避孕效果不影响嘉米雅教授分析,合成黄体素普遍上分为3大类,分别为19-去甲睾酮、17α-羟孕酮及17α-利尿剂衍生剂,近几年来大热的屈螺酮(Drospirenone,DRSP),就是提炼自17α-利尿剂衍生剂。DRSP和人体内的天然黄体素最接近,因此具有强效的黄体素活化功能。它附带拮抗矿物皮质酮活性及雄激素效应,因此服食此避孕药成份的女性,不会有水肿及胸涨的烦恼,同时享有美肤功效。不过,自从NOMAC出现后,DRSP的“地位”受到了撼动,嘉米雅说,NOMAC提炼自19-去甲基黄体酮(19-norprogesterone),与DRSP功效相似,只是缺乏抗矿物皮质酮活性这个优势,但是半衰期更长。“NOMAC半衰期长达46个小时,是所有合成黄体素之首,就连31个小时的DRSP也比不上,其他的微乎其微,例如提炼自19-去甲睾酮的DNG及LNG,分别只有11个小时及4至20个小时。”她披露,正因为这个超长半衰期,让NOMAC/E2成为最值得“原谅”(forgiving)的避孕药,“譬如说,女性在週五服用NOMAC/E2后,如果週六甚至週日忘了服药,週一时她无需补回两剂药,只是如常服用1剂,一样能达到避孕目的,因为NOMAC有长达46小时(差不多两天)的半衰期。如果是其他避孕药,如DRSP/EE,就只能忘服1剂,如果连续两天都忘记用药,那幺避孕效果就会大打折扣。”NOMAC/E2避孕效果佳经期更短血量变轻一项为数2152名女性,长达13个週期的临床试验显示,比起DRSP/EE(21/7方案,服药21天停药7天),服用NOMAC/E2(24/4方案,服药24天停药4天)的受试者,取得99%的避孕效果,而且经期更短且经血更少。嘉米雅教授指出,NOMAC/E2组在停药后的撤离性出血(月经)期为3至4天,比DRSP/EE组的5天更少,且血量变得更轻。“至于避孕药所造成的不规则性出血,NOMAC/E2组与DRSP/EE组没有多大的差别,耐受性及安全性相若。”为了评估新药对止血机制、低密度脂蛋白(俗称坏胆固醇,LDL)、三酸甘油脂、血糖及胰岛素的影响,药厂展开了一项涉及121名女性、年龄介于18至50岁的小型临床试验,并把受试者分成NOMAC/E2(2.5毫克/1.5毫克)及LNG/EE(150微克/30微克)两组。血栓形成特质低嘉米雅教授提出,经过6个週期后,相对于LNG/EE组,NOMAC/E2组的止血机制受到较少的影响,这可诠释为此药具有较低的血栓形成特质,不过实际效益仍待验证。“值得注意的是,NOMAC/E2组的坏胆固醇及三酸甘油脂水平,都没有受到用药影响,至于血糖及胰岛素,也只有微不足道的变化。这意着如果肥胖或患上糖尿病的女性想要避孕,此药绝对适用。”大马避孕率偏低超过五成未计划怀孕妇产专科顾问拿汀嘉玛吉(Kamaljit)医生披露,口服避孕药是大马最常见的避孕方式,紧接下来为安全期避孕法(西马)及绝育手术(东马),至于大家“耳熟能详”的避孕套虽在西马位居第三,但是在东马却名不经传。她说,每一年全球共有1亿8500万宗怀孕个案,40%为非计划怀孕,其中25%为非意愿怀孕(Unwanted Pregnancy),后者是堕胎的主要推手。对避孕方案存迷思“每一年有8万名女性死于不安全的堕胎手术或与之相关的併发症,这佔了孕产妇死亡率的13%,如果怀孕有经过规划,女性就不会无辜牺牲。避孕药之母玛格丽特桑格(Margaret Sanger)曾说过:一名女性不能称自己为自由人,除非她能自觉地决定是否将做个母亲。此话清楚阐明了掌握生育能力的重要性。”她强调,避孕并非不要生孩子,而是要有规划地计划孕事,但是很多人都对现代避孕方案存有迷思,认为避孕风险大于怀孕风险,以致10年来西马的家庭计划率只上升了4.2%,即从1994年的30.2%增至2004年的34.4%,东马更甚,不升反降,从44.4%下降至42.3%。“其实怀孕比避孕更具风险,在美国,女性一生中死于怀孕或与之相关併发症的风险比例为1:1200,口服避孕药群组的死亡比例则为1:166万7000。此外,如果新式避孕方案使用妥当,它不只能避孕,而且还具有美肤、调经及舒缓经前症候群等附加效益,要如何衡量好与坏,就见仁见智了。”/良医‧报导:唐秀丽‧2012.01.09
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